Suplementação de Vitamina D para Pacientes com Diabetes Mellitus

1. FONTES, ABSORÇÃO E METABOLISMO DA VITAMINA D 

A principal fonte de vitamina D é a síntese endógena (80-90%) (1), que inicia-se com a exposição da epiderme à radiação ultravioleta do tipo B (UVB) promovendo a quebra fotolítica do 7-deidrocolesterol para formar a pré-vitamina D. A pré-vitamina D passa por isomerização pelo calor, convertendo-a em calciferol (2, 3).

Apenas 10-20% da absorção da vitamina D é proveniente dos alimentos de origem vegetal (vitamina D2 ou ergocalciferol) e animal (vitamina D3 ou colecalciferol (1), sendo ambos componentes lipossolúveis que necessitam formar micelas por união aos sais biliares para permanecerem suspensos no meio aquoso e serem absorvidos pela membrana dos enterócitos do duodeno por difusão simples (4). 

Tanto o colecalciferol como o ergocalciferol são transportados até o fígado junto à proteína de ligação da vitamina D (vitamin D-binding protein – DBP), onde são hidroxilados pela enzima 25-hidroxilase, convertendo o colecalciferol em 25-hidroxicolecalciferol e o ergocalciferol em 25-hidroxiergocalciferol (2, 3, 5). Tanto a 25-hidroxicolecalciferol como a 25-hidroxiergocalciferol podem ser denominados como 25-hidroxivitamina D ou 25(OH)D (6) ou calcidiol (5). Ainda no fígado, a 25(OH)D liga-se à proteína transportadora transcalciferina, voltando à circulação e, chegando aos rins, é hidroxilada pela enzima 1-alfa-hidroxilase e forma a 1,25-diihidrovitamina D (1,25(OH)2D ou  calcitriol) (7). A hidroxilação renal é ativada pelo hormônio paratireoidiano (em função da redução do fosfato sérico) ou pela redução das concentrações de cálcio no plasma (8). A 1,25(OH)2D exerce suas funções ao ligar-se ao VDR, permitindo o acoplamento com o receptor do ácido retinóico e estimulando a transcrição de inúmeros genes (9). 

A função principal da 1,25(OH)2D é a regulação do metabolismo do cálcio e fósforo por controle da absorção intestinal e reabsorção renal desses íons (5). No entanto, a constatação da presença do VDR em diversos tipos celulares (cardiovasculares, reprodutivas, cerebrais, musculoesqueléticas, imunológicas e pancreáticas) (7, 8), sugere que a 1,25(OH)2D module a homeostase de outras funções orgânicas, inclusive na síntese e secreção da insulina e proliferação de linfócitos e síntese de citocinas inflamatórias (4, 10). 

• HIPOVITAMINOSE D

A hipovitaminose D é um dos problemas mais frequentes (11, 12), estando 50% da população mundial em deficiência segundo os valores preconizados pela Endocrine Society (13-16). As concentrações de 25(OH)D para definição de insuficiência ou deficiência ainda estão sendo debatidas, sendo evidente que a alteração do limiar (ponto de corte) para caracterização de hipovitaminose D alterará a prevalência de indivíduos nesta condição. Contudo, independentemente dos valores, a deficiência é encontrada em todas as regiões do mundo (5).

Apesar da maior prevalência nos grupos de risco tradicionais (crianças, mulheres grávidas, idosos, orientais), adultos jovens também estão em risco devido a diferentes fatores: inadequada exposição solar, reduzida ingestão de alimentos fonte de colecalciferol, genótipo, idade, sexo, etnia, latitude, pigmentação da pele e práticas culturais (5).

Tanto a dieta como as doses usualmente prescritas (200-600 UI/dia) mostram-se pouco eficientes na adequação das reservas de vitamina D, sendo necessárias doses diárias de 3.000 a 5.000UI para a manutenção de concentrações de 30ng/mL (=74.88nmol/L) de 25(OH)D de habitantes de cidades do hemisfério norte durante o inverno (17). 

A insuficiente exposição solar e a reduzida ingestão de alimentos contendo quantidades adequadas de vitamina D promovem a unanimidade entre especialistas quanto à necessidade de suplementação em indivíduos com deficiência de 25(OH)D (5, 6, 11, 18). 

A prescrição por nutricionistas deve basear-se nas Dietary Reference Intakes (DRIs), cujas doses máximas variam de 1.000 a 4.000UI/dia para crianças de seis meses e idosos acima dos 70 anos, respectivamente (19). No entanto, doses de 10.000UI/dia podem ser necessárias para corrigir a deficiência, devendo esta suplementação ser prescrita com base nas recomendações da Endocrine Society  (5, 19).

O objetivo imediato do tratamento da hipovitaminose D é a normalização rápida das concentrações de 25(OH)D. Após a adequação, a suplementação deve ser reduzida para uma “dose de manutenção” (800–2.000UI/dia) (20). Segundo a National Academy of Sciences há reduzido risco de toxicidade quando a suplementação é feita com até 2.000UI/dia (21, 22).

• VITAMINA D E DIABETES MELLITUS 

Como descrito anteriormente, a 1,25-diihidrovitamina D exerce suas funções ao ligar-se ao seu receptor (VDR), estimulando a transcrição de genes. Na resposta a um estímulo externo, a 1,25(OH)2D regula a expressão gênica, reduzindo a proliferação de linfócitos e a síntese de citocinas inflamatórias (23). 

Estudos demostraram baixas concentrações de 25(OH)D em indivíduos com recém-diagnóstico de diabetes mellitus (DM) tipo 1 (DM1) (24-28), sendo sugerido que, em situações de deficiência de vitamina D, o sistema imunológico estimula a liberação de linfócitos T (CD4 e CD8), síntese de interleucina 6 e 12 e o fator de necrose tumoral alfa que participam na destruição imunomediada das células beta-pancreáticas (29-31).

Em relação ao DM tipo 2 (DM2), a vitamina D pode influenciar diretamente a secreção de insulina por diferentes mecanismos: 1) aumento das concentrações de cálcio intracelular pela abertura dos canais de cálcio não seletivos, despolarizando as células beta; 2) fornecimento de cálcio para a célula beta pela sinalização intracelular, envolvendo fosfolipídios e a proteína quinase C; 3) ativação da proteína quinase (4, 32). 

• Suplementação de Vitamina D no Diabetes Mellitus Tipo 1

Estudos avaliaram o efeito da suplementação de vitamina D durante a gravidez ou infância e o risco de desenvolvimento do DM1 no decorrer da vida. Destes, o European Community Concerted Action Programme in Diabetes questionou 820 indivíduos com DM1 e 2.335 indivíduos saudáveis quanto aos eventos perinatais e início dos hábitos alimentares (incluindo a suplementação de vitamina D com diferentes dosagens para prevenção do raquitismo). A suplementação de 400UI/dia de vitamina D foi associada com a redução no risco do DM1, sendo também verificada por análise de regressão logística que o efeito protetor da vitamina D não era afetado por possíveis fatores de confusão (baixo peso ao nascer, duração do aleitamento materno e idade materna) (33).

Familiares de 2.213 crianças norueguesas (545 com DM1 e 1.668 indivíduos saudáveis) foram contatados para avaliar a frequência do uso de suplementos de vitamina D durante a infância e gravidez. Os resultados mostraram que a utilização de óleo de fígado de bacalhau durante o primeiro ano de vida foi associada com o menor risco de DM1 (odds ratio: 0,74; IC: 0,56-0,99). No entanto, o uso do mesmo óleo durante a gestação ou de outros suplementos de vitamina D nos primeiros 12 meses de idade não mostraram associação com o DM1 (34, 35).

Estudo de coorte realizado em duas cidades da Finlândia incluiu gestantes com expectativa de parto em 1966 e teve como desfecho o diagnóstico de DM1 até 1997. As mães foram questionadas quanto à frequência e a dose de suplementação de vitamina D que ofereciam aos seus bebês com até 12 meses e suspeita de raquitismo. Das 10.366 crianças nascidas, 81 foram diagnosticadas com DM1 durante o tempo de acompanhamento (31 anos), sendo 80% menor o risco de DM1 nos que receberam a vitamina D comparados àqueles que não foram suplementados ou que receberam doses <2.000UI/dia (36). 

Nos Estados Unidos, o Diabetes Autoimmunity Study in the Young recrutou 233 mães de crianças com risco aumentado de DM1 (genótipo HLA-DR ou história familiar de DM1) a fim de investigar a ingestão alimentar e o uso de suplementos durante o terceiro trimestre gestacional. Após quatro anos de acompanhamento, 16 crianças desenvolveram os anticorpos anti-insulina, antidescarboxilase do ácido glutâmico (anti-GAD) e/ou tirosina fosfatase (IA2) (IA-2). A ingestão materna de vitamina D (somente por alimentos) foi associada inversamente com o anticorpo IA-2 em seus filhos, independentemente do genótipo do sistema antígeno leucocitário humano (HLA, do inglês: Human leukocyte antigen), história familiar de DM1, diabetes gestacional e etnia (odds ratio: 0,37; IC: 0,17-0,78). Os demais suplementos não mostraram associação com anticorpos (37). 

Uma ramificação deste mesmo estudo incluiu 1.708 crianças com positividade para o IA-2 e 62 crianças com diagnóstico do DM1, avaliando as concentrações de 25(OH)D e alguns dos polimorfismos de nucleotídeo único (SNP, do inglês: single nucleotide polymorphism) frequentemente associados ao DM1. A inadequação da 25(OH)D foi observada em 10,9% (n=238) das crianças. Seis SNP (rs12785878, rs4588, rs7041, rs10741657, rs12794714, rs6013897) apresentaram associação com a deficiência de 25(OH)D (38).

Devido aos resultados contraditórios, Zipitis et al conduziram uma metanálise incluindo cinco estudos observacionais (33-36, 39) e concluíram que o risco de DM1 foi significativamente reduzido em crianças suplementadas com vitamina D (odds ratio: 0,71; IC: 0,60-0,84). No entanto, segundo os próprios autores, a maioria dos artigos não continha informações sobre a dosagem de suplementos de vitamina D utilizadas e somente um estudo especificou o tempo desta suplementação (40).

Em São Paulo (Brasil), foram recrutados 38 indivíduos com menos de seis meses de diagnóstico do DM1, sendo estes voluntários randomizados para receberem diariamente 2.000UI de colecalciferol (n=17) ou placebo (n=18). As avaliações de 25(OH)D3, células TCD4 e TCD25, secreção de citocinas e função residual das células beta-pancreáticas (peptídeo-C, anti-GAD 65, proteína tirosina fosfatase e cálcio ionizado) foram realizadas antes e após 6, 12 e 18 meses de intervenção. Os resultados mostraram que as concentrações de 25(OH)D aumentaram no grupo tratado com colecalciferol (p<0,001), enquanto que não houve variação no grupo placebo (p=0,38). As concentrações de cálcio iônico, peptídeo-C, hemoglobina glicada (HbA1c), índice de massa corporal (IMC) e necessidades de insulina eram semelhantes nos grupos no momento basal e não foram alteradas durante o estudo (p>0,05). O grupo colecalciferol aumentou as células T reguladoras após 12 meses (p=0,04) e reduziu o anticorpo anti-GAD e IA-2 (p=0,05 e p=0,02, respectivamente) após 18 meses. Os grupos também diferiram quanto ao peptídeo-C, mostrando elevação durante os primeiros 12 meses de intervenção no grupo suplementado em comparação ao grupo placebo (12% versus 35%, respectivamente; p=0,01) e menor deterioração das concentrações após 18 meses (-14% versus -46%; p=0,03). No entanto, a estimulação do peptídeo-C pode ter sido afetada por outras variáveis, como mostrado pela análise de regressão que correlacionou o peptídeo-C ao IMC (β=0,09; p= 0,04), dose de insulina (β =-1,20, p<0,01) e HbA1c (β=-0,16; p=0,02). Como conclusão, os autores sugerem que a ingestão de 2000IU/dia de colecalciferol junto à insulina pode retardar o declínio da função residual das células beta em indivíduos recém-diagnosticados com DM1 (41). Apesar destes resultados, o estudo precisa ser analisado com cautela porque o grupo placebo também mostrou elevação das concentrações de 25(OH)D após a intervenção, não sendo fornecidos dados sobre potenciais confundidores (sazonalidade ou alterações na alimentação) (42).

Poucos estudos avaliaram a influência da vitamina D no controle glicêmico de indivíduos com tempo de diagnóstico do DM1 superior a três anos (43-45). Luong et al afirmam que a 1,25(OH)D poderia prevenir o DM1 pela estimulação da secreção de insulina, contudo, não conseguiria melhorar o controle glicêmico após a destruição das células-beta pancreáticas (32). Outros autores sugerem que a vitamina D não só module fatores de transcrição que contribuam no desenvolvimento do DM1, mas também poderia ser utilizada no tratamento da doença (30, 31, 46). A escassez de trabalhos com tempo de diagnóstico maior que três anos é decorrente da hipótese de que a vitamina D somente poderia estimular a secreção de insulina em indivíduos na fase de “lua de mel” (32) (fase em que os indivíduos ainda apresentam células beta-pancreáticas residuais e que pode durar 24-36 meses após o diagnóstico) (47, 48).

Num destes estudos, a ingestão habitual de 24 crianças com DM1 (tempo de diagnóstico de 3,7±2,0 anos) foi comparada com a de crianças saudáveis. Os responsáveis foram orientados a preencherem um diário alimentar de três dias, com o último registro coincidindo com a avaliação da HbA1c. Os resultados mostraram que a ingestão de vitamina D no grupo de crianças com DM1 não atingiu a Ingestão Dietética de Referência (DRI’s, do inglês: dietary reference intakes) (63±46% da recomendação), também demonstrando ser significativamente inferior à crianças saudáveis (118±109% da recomendação; p=0,03). Apesar da reduzida ingestão de vitamina D pelas crianças com DM1, nenhum dos nutrientes avaliados foi associado com a HbA1c, sendo sugerido que as crianças não deveriam apresentar hipovitaminose D porque o estudo foi conduzido num país com abundância de sol (Grécia), onde quantidades adequadas de colecalciferol poderiam ser sintetizados (43).

O efeito da vitamina D mostrou-se mais efetivo em estudo de coorte dinamarquês que avaliou as concentrações séricas de 25(OH)D de 220 indivíduos com DM1, acompanhados durante um período de 26 anos (IC: 1–29 anos). A 25(OH)D foi dosada aproximadamente três anos (IC: 2,0–9,1 anos) após o diagnóstico da doença e a média das concentrações foram de 17,86ng/mL (=44.58nmol/L; IC: 10,58–161,69ng/mL ou 26.41-403.58nmol/L). De acordo com o valor inferior a 10% do percentil observado de 25(OH)D (15nmol/L), os pacientes foram divididos em: grupo 1 (>15nmol/L; n=198); e grupo 2 (≤15nmol/L; n=22). Apesar da 25(OH)D mostrar associação negativa com a HbA1c (r=0,14, p=0,04), 20% (n=44) dos 220 indivíduos morreram durante a coorte, sendo 32% dos pacientes com concentrações séricas de 25(OH)D ≤15,5nmol/L e 19% dos indivíduos com 25(OH)D >15,5nmol/L (p=0,06). Aplicando o modelo de riscos proporcionais de Cox (análise de regressão múltipla utilizada na análise de sobrevida) com razão de chances não ajustada para a mortalidade de indivíduos com as concentrações de 25(OH)D, obteve-se 2,0ng/mL (=4.99 nmol/L; IC: 0,9–4,4ng/mL ou 2.25-10.98nmol/L; p=0,1). Devido a este resultado, os autores concluíram que a hipovitaminose D é um forte e independente prognóstico de mortalidade para todas as causas de morte por indivíduos com DM1, independentemente do controle glicêmico (44).

Na Arábia Saudita, 80 indivíduos foram suplementados com doses diárias de 4000UI de vitamina D3 e 1200mg de cálcio durante 12 semanas. Todos os voluntários eram eutróficos, apresentavam diagnóstico do DM1 há 7,1±6,7 anos, e mantinham concentrações adequadas de paratormônio, magnésio, cálcio e fósforo. Os resultados foram apresentados de acordo com os respectivos valores basais de 25(OH)D (1º tercil: <35,4ng/mL; 2º tercil: 35,4-51ng/mL; e 3º tercil: >51ng/mL), sendo observada que a HbA1c basal diferiu entre os grupos (p=0,02). Também foi verificado que a elevação das concentrações de 25(OH)D, durante a intervenção, conseguiu reduzir a HbA1c (p=0,001; r=-0,4) (45). Dentre as limitações deste estudo, podemos citar a inexistência de registros alimentares comparando a ingestão dietética de vitamina D e cálcio com as recomendações das DRIs e a carência de dados sobre os requerimentos de insulina destes indivíduos. Esta última informação é relevante porque estudos mostram associação entre reduzidas concentrações de 25(OH)D e maiores necessidades de insulina (49, 50). No entanto, os participantes destes estudos possuíam tempo de diagnóstico do DM1 inferior a dois anos.

Como conclusão sobre a suplementação de vitamina D no DM1, a hipovitaminose D parece influenciar o desenvolvimento do DM1 devido à presença de receptores VDR em células beta-pancreáticas e do sistema imunológico. Porém, a escassez de estudos que avaliam os efeitos da vitamina D no controle glicêmico, necessidade de insulina e concentrações de 25(OH)D, em indivíduos com tempo de diagnóstico do DM1 superior há três anos, impede que sejam definidas novas diretrizes que apoiem ou não a suplementação desta vitamina para estes indivíduos.

• Suplementação de Vitamina D no Diabetes Mellitus Tipo 2

Estudo realizado no Irã avaliou 100 indivíduos com DM2 (70% homens e 30% mulheres) entre 30–70 anos de idade, sendo que 92% recebiam medicamentos antidiabéticos orais (metformina, glibenclamida, repaglinida) e os outros 8% apenas eram tratados com dieta. Os indivíduos com DM2 receberam 50.000 UI/dia de vitamina D3 por oito semanas, sendo observada significativa redução do HOMA-IR (3.57 ± 3.18 para 2.89 ± 3.28 p=0,008) e melhora da secreção de insulina (10,76 ± 9,46 e 8,6 ± 8,25μIu/mL; p=0,028) apenas nos indivíduos que apresentavam deficiência de vitamina D prévia à suplementação, enquanto que não foi demonstrado efeitos significativos quando as concentrações de vitamina D eram de 40–60ng/mL (= 100-150nmol/L) anteriormente ao estudo (51).

Estudo duplo-cego, controlado por placebo, realizado no Canadá, randomizou 96 participantes com alto risco de DM ou com DM recém-diagnosticado para receberem 5.000 UI/dia de vitamina D3 diariamente ou placebo por 6 meses. Após seis meses de suplementação, a média das concentrações de 25(OH)D atingiu 51,12±10.54ng/mL e 2,32 ±6,61ng/mL (=127,6±26,3nmol/L e 5,8±16,5nmol/L) nos grupos suplementado e placebo, respectivamente (p<0,001) e na função das células beta-pancreáticas (p=0,039), mas não mostrou diferença no índice HOMA-beta, HbA1c, glicemia de jejum ou TTOG (p>0,05) (52).

Nos E.U.A., o Programa Nacional de Prevenção do Diabetes recrutou um total de 2.382 indivíduos com risco de DM2 (IMC entre 24 e 42 kg/m2, idade > 30 anos, glicemia de jejum entre 100 e 125mg/dL e/ou HbA1c de 5,7-6,4%), foram randomizados para receberem 4.000 UI/dia de colecalciferol ou placebo, sendo acompanhados por três anos e observou associação inversa entre a 25(OH)D com o desenvolvimento do DM2 (53). 

Durante cinco anos, indivíduos com fatores de risco para DM2 foram randomizados para 20.000 UI/semana de colecalciferol (n=256) ou placebo (n=255) na Noruega, sendo acompanhados anualmente com exames e foi observado que, nos indivíduos sem deficiência de vitamina D, é improvável que a suplementação impeça a progressão de pré-diabetes para DM2 (103 no grupo com colecalciferol e 112 no grupo placebo desenvolveram DM2; hazard risk: 0,90; e aplicando o modelo de riscos proporcionais de Cox com razão de chances ajustada para análise de intenção de tratar e não-tratar (ITT), obteve-se o IC: 0,69-1,18; p=0,45) (52).

No Japão, 1.256 adultos e idosos que não tinham diagnóstico de DM2 foram distribuídos aleatoriamente para tratamento com 0,75mg/dia de eldecalcitol (análogo de vitamina D3) ou placebo. Após um acompanhamento de 2-3 anos, ocorreram 57 eventos de DM2 no grupo da vitamina D e 64 no grupo placebo. Na análise ITT, o risco de diabetes não foi significativamente menor no grupo de vitamina D (razão de risco 0,87; IC: 0,68-1,09) (54).

Com tantos estudos de intervenção, revisões sistemáticas com metanálises foram realizadas e concluíram que não há evidências para recomendar a suplementação de vitamina D em indivíduos com DM2 ou pré-diabetes que não possuem deficiência. Segundo os autores das revisões sistemáticas com metanálises, os estudos mostraram divergência de resultados devido à variabilidade genética da população estudada, possíveis, mudanças nas dosagens de medicamentos antidiabéticos orais podem não ter sido levadas em consideração nas análises, além do índice de massa corporal dos participantes dos grupos (55-58).

Desta forma, a vitamina D atua reduzindo a inflamação (processo importante na indução de resistência à insulina), além de manter as concentrações de cálcio ionizado intracelular normais (à medida que a resistência à insulina aumenta, as células beta-pancreáticas apresentam excessivo cálcio ionizado e geração de EROs, o que resulta em apoptose celular e, consequentemente, no desenvolvimento de DM2) (59, 60). Porém, apesar de mostrar efeitos benéficos no DM2 e no pé-diabetes, não existe consenso sobre a dose de colecalciferol a ser suplementado em indivíduos que não possuem deficiência laboratorial de vitamina D.

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