- FONTES, ABSORÇÃO E METABOLISMO DA VITAMINA D
A principal fonte de vitamina D é a síntese endógena (80-90%) (1), que inicia-se com a exposição da epiderme à radiação ultravioleta do tipo B (UVB) promovendo a quebra fotolítica do 7-deidrocolesterol para formar a pré-vitamina D. A pré-vitamina D passa por isomerização pelo calor, convertendo-a em calciferol (2, 3).
Apenas 10-20% da absorção da vitamina D é proveniente dos alimentos de origem vegetal (vitamina D2 ou ergocalciferol) e animal (vitamina D3 ou colecalciferol (1), sendo ambos componentes lipossolúveis que necessitam formar micelas por união aos sais biliares para permanecerem suspensos no meio aquoso e serem absorvidos pela membrana dos enterócitos do duodeno por difusão simples (4).
Tanto o colecalciferol como o ergocalciferol são transportados até o fígado junto à proteína de ligação da vitamina D (vitamin D-binding protein – DBP), onde são hidroxilados pela enzima 25-hidroxilase, convertendo o colecalciferol em 25-hidroxicolecalciferol e o ergocalciferol em 25-hidroxiergocalciferol (2, 3, 5). Tanto a 25-hidroxicolecalciferol como a 25-hidroxiergocalciferol podem ser denominados como 25-hidroxivitamina D ou 25(OH)D (6) ou calcidiol (5). Ainda no fígado, a 25(OH)D liga-se à proteína transportadora transcalciferina, voltando à circulação e, chegando aos rins, é hidroxilada pela enzima 1-alfa-hidroxilase e forma a 1,25-diihidrovitamina D (1,25(OH)2D ou calcitriol) (7). A hidroxilação renal é ativada pelo hormônio paratireoidiano (em função da redução do fosfato sérico) ou pela redução das concentrações de cálcio no plasma (8). A 1,25(OH)2D exerce suas funções ao ligar-se ao VDR, permitindo o acoplamento com o receptor do ácido retinóico e estimulando a transcrição de inúmeros genes (9).
A função principal da 1,25(OH)2D é a regulação do metabolismo do cálcio e fósforo por controle da absorção intestinal e reabsorção renal desses íons (5). No entanto, a constatação da presença do VDR em diversos tipos celulares (cardiovasculares, reprodutivas, cerebrais, musculoesqueléticas, imunológicas e pancreáticas) (7, 8), sugere que a 1,25(OH)2D module a homeostase de outras funções orgânicas, inclusive na síntese e secreção da insulina e proliferação de linfócitos e síntese de citocinas inflamatórias (4, 10).
- HIPOVITAMINOSE D
A hipovitaminose D é um dos problemas mais frequentes (11, 12), estando 50% da população mundial em deficiência segundo os valores preconizados pela Endocrine Society (13-16). As concentrações de 25(OH)D para definição de insuficiência ou deficiência ainda estão sendo debatidas, sendo evidente que a alteração do limiar (ponto de corte) para caracterização de hipovitaminose D alterará a prevalência de indivíduos nesta condição. Contudo, independentemente dos valores, a deficiência é encontrada em todas as regiões do mundo (5).
Apesar da maior prevalência nos grupos de risco tradicionais (crianças, mulheres grávidas, idosos, orientais), adultos jovens também estão em risco devido a diferentes fatores: inadequada exposição solar, reduzida ingestão de alimentos fonte de colecalciferol, genótipo, idade, sexo, etnia, latitude, pigmentação da pele e práticas culturais (5).
Tanto a dieta como as doses usualmente prescritas (200-600 UI/dia) mostram-se pouco eficientes na adequação das reservas de vitamina D, sendo necessárias doses diárias de 3.000 a 5.000UI para a manutenção de concentrações de 30ng/mL (=74.88nmol/L) de 25(OH)D de habitantes de cidades do hemisfério norte durante o inverno (17).
A insuficiente exposição solar e a reduzida ingestão de alimentos contendo quantidades adequadas de vitamina D promovem a unanimidade entre especialistas quanto à necessidade de suplementação em indivíduos com deficiência de 25(OH)D (5, 6, 11, 18).
A prescrição por nutricionistas deve basear-se nas Dietary Reference Intakes (DRIs), cujas doses máximas variam de 1.000 a 4.000UI/dia para crianças de seis meses e idosos acima dos 70 anos, respectivamente (19). No entanto, doses de 10.000UI/dia podem ser necessárias para corrigir a deficiência, devendo esta suplementação ser prescrita com base nas recomendações da Endocrine Society (5, 19).
O objetivo imediato do tratamento da hipovitaminose D é a normalização rápida das concentrações de 25(OH)D. Após a adequação, a suplementação deve ser reduzida para uma “dose de manutenção” (800–2.000UI/dia) (20). Segundo a National Academy of Sciences há reduzido risco de toxicidade quando a suplementação é feita com até 2.000UI/dia (21, 22).
- VITAMINA D E DIABETES MELLITUS
Como descrito anteriormente, a 1,25-diihidrovitamina D exerce suas funções ao ligar-se ao seu receptor (VDR), estimulando a transcrição de genes. Na resposta a um estímulo externo, a 1,25(OH)2D regula a expressão gênica, reduzindo a proliferação de linfócitos e a síntese de citocinas inflamatórias (23).
Estudos demostraram baixas concentrações de 25(OH)D em indivíduos com recém-diagnóstico de diabetes mellitus (DM) tipo 1 (DM1) (24-28), sendo sugerido que, em situações de deficiência de vitamina D, o sistema imunológico estimula a liberação de linfócitos T (CD4 e CD8), síntese de interleucina 6 e 12 e o fator de necrose tumoral alfa que participam na destruição imunomediada das células beta-pancreáticas (29-31).
Em relação ao DM tipo 2 (DM2), a vitamina D pode influenciar diretamente a secreção de insulina por diferentes mecanismos: 1) aumento das concentrações de cálcio intracelular pela abertura dos canais de cálcio não seletivos, despolarizando as células beta; 2) fornecimento de cálcio para a célula beta pela sinalização intracelular, envolvendo fosfolipídios e a proteína quinase C; 3) ativação da proteína quinase (4, 32).
- Suplementação de Vitamina D no Diabetes Mellitus Tipo 1
Estudos avaliaram o efeito da suplementação de vitamina D durante a gravidez ou infância e o risco de desenvolvimento do DM1 no decorrer da vida. Destes, o European Community Concerted Action Programme in Diabetes questionou 820 indivíduos com DM1 e 2.335 indivíduos saudáveis quanto aos eventos perinatais e início dos hábitos alimentares (incluindo a suplementação de vitamina D com diferentes dosagens para prevenção do raquitismo). A suplementação de 400UI/dia de vitamina D foi associada com a redução no risco do DM1, sendo também verificada por análise de regressão logística que o efeito protetor da vitamina D não era afetado por possíveis fatores de confusão (baixo peso ao nascer, duração do aleitamento materno e idade materna) (33).
Familiares de 2.213 crianças norueguesas (545 com DM1 e 1.668 indivíduos saudáveis) foram contatados para avaliar a frequência do uso de suplementos de vitamina D durante a infância e gravidez. Os resultados mostraram que a utilização de óleo de fígado de bacalhau durante o primeiro ano de vida foi associada com o menor risco de DM1 (odds ratio: 0,74; IC: 0,56-0,99). No entanto, o uso do mesmo óleo durante a gestação ou de outros suplementos de vitamina D nos primeiros 12 meses de idade não mostraram associação com o DM1 (34, 35).
Estudo de coorte realizado em duas cidades da Finlândia incluiu gestantes com expectativa de parto em 1966 e teve como desfecho o diagnóstico de DM1 até 1997. As mães foram questionadas quanto à frequência e a dose de suplementação de vitamina D que ofereciam aos seus bebês com até 12 meses e suspeita de raquitismo. Das 10.366 crianças nascidas, 81 foram diagnosticadas com DM1 durante o tempo de acompanhamento (31 anos), sendo 80% menor o risco de DM1 nos que receberam a vitamina D comparados àqueles que não foram suplementados ou que receberam doses <2.000UI/dia (36).
Nos Estados Unidos, o Diabetes Autoimmunity Study in the Young recrutou 233 mães de crianças com risco aumentado de DM1 (genótipo HLA-DR ou história familiar de DM1) a fim de investigar a ingestão alimentar e o uso de suplementos durante o terceiro trimestre gestacional. Após quatro anos de acompanhamento, 16 crianças desenvolveram os anticorpos anti-insulina, antidescarboxilase do ácido glutâmico (anti-GAD) e/ou tirosina fosfatase (IA2) (IA-2). A ingestão materna de vitamina D (somente por alimentos) foi associada inversamente com o anticorpo IA-2 em seus filhos, independentemente do genótipo do sistema antígeno leucocitário humano (HLA, do inglês: Human leukocyte antigen), história familiar de DM1, diabetes gestacional e etnia (odds ratio: 0,37; IC: 0,17-0,78). Os demais suplementos não mostraram associação com anticorpos (37).
Uma ramificação deste mesmo estudo incluiu 1.708 crianças com positividade para o IA-2 e 62 crianças com diagnóstico do DM1, avaliando as concentrações de 25(OH)D e alguns dos polimorfismos de nucleotídeo único (SNP, do inglês: single nucleotide polymorphism) frequentemente associados ao DM1. A inadequação da 25(OH)D foi observada em 10,9% (n=238) das crianças. Seis SNP (rs12785878, rs4588, rs7041, rs10741657, rs12794714, rs6013897) apresentaram associação com a deficiência de 25(OH)D (38).
Devido aos resultados contraditórios, Zipitis et al conduziram uma metanálise incluindo cinco estudos observacionais (33-36, 39) e concluíram que o risco de DM1 foi significativamente reduzido em crianças suplementadas com vitamina D (odds ratio: 0,71; IC: 0,60-0,84). No entanto, segundo os próprios autores, a maioria dos artigos não continha informações sobre a dosagem de suplementos de vitamina D utilizadas e somente um estudo especificou o tempo desta suplementação (40).
Em São Paulo (Brasil), foram recrutados 38 indivíduos com menos de seis meses de diagnóstico do DM1, sendo estes voluntários randomizados para receberem diariamente 2.000UI de colecalciferol (n=17) ou placebo (n=18). As avaliações de 25(OH)D3, células TCD4 e TCD25, secreção de citocinas e função residual das células beta-pancreáticas (peptídeo-C, anti-GAD 65, proteína tirosina fosfatase e cálcio ionizado) foram realizadas antes e após 6, 12 e 18 meses de intervenção. Os resultados mostraram que as concentrações de 25(OH)D aumentaram no grupo tratado com colecalciferol (p<0,001), enquanto que não houve variação no grupo placebo (p=0,38). As concentrações de cálcio iônico, peptídeo-C, hemoglobina glicada (HbA1c), índice de massa corporal (IMC) e necessidades de insulina eram semelhantes nos grupos no momento basal e não foram alteradas durante o estudo (p>0,05). O grupo colecalciferol aumentou as células T reguladoras após 12 meses (p=0,04) e reduziu o anticorpo anti-GAD e IA-2 (p=0,05 e p=0,02, respectivamente) após 18 meses. Os grupos também diferiram quanto ao peptídeo-C, mostrando elevação durante os primeiros 12 meses de intervenção no grupo suplementado em comparação ao grupo placebo (12% versus 35%, respectivamente; p=0,01) e menor deterioração das concentrações após 18 meses (-14% versus -46%; p=0,03). No entanto, a estimulação do peptídeo-C pode ter sido afetada por outras variáveis, como mostrado pela análise de regressão que correlacionou o peptídeo-C ao IMC (β=0,09; p= 0,04), dose de insulina (β =-1,20, p<0,01) e HbA1c (β=-0,16; p=0,02). Como conclusão, os autores sugerem que a ingestão de 2000IU/dia de colecalciferol junto à insulina pode retardar o declínio da função residual das células beta em indivíduos recém-diagnosticados com DM1 (41). Apesar destes resultados, o estudo precisa ser analisado com cautela porque o grupo placebo também mostrou elevação das concentrações de 25(OH)D após a intervenção, não sendo fornecidos dados sobre potenciais confundidores (sazonalidade ou alterações na alimentação) (42).
Poucos estudos avaliaram a influência da vitamina D no controle glicêmico de indivíduos com tempo de diagnóstico do DM1 superior a três anos (43-45). Luong et al afirmam que a 1,25(OH)D poderia prevenir o DM1 pela estimulação da secreção de insulina, contudo, não conseguiria melhorar o controle glicêmico após a destruição das células-beta pancreáticas (32). Outros autores sugerem que a vitamina D não só module fatores de transcrição que contribuam no desenvolvimento do DM1, mas também poderia ser utilizada no tratamento da doença (30, 31, 46). A escassez de trabalhos com tempo de diagnóstico maior que três anos é decorrente da hipótese de que a vitamina D somente poderia estimular a secreção de insulina em indivíduos na fase de “lua de mel” (32) (fase em que os indivíduos ainda apresentam células beta-pancreáticas residuais e que pode durar 24-36 meses após o diagnóstico) (47, 48).
Num destes estudos, a ingestão habitual de 24 crianças com DM1 (tempo de diagnóstico de 3,7±2,0 anos) foi comparada com a de crianças saudáveis. Os responsáveis foram orientados a preencherem um diário alimentar de três dias, com o último registro coincidindo com a avaliação da HbA1c. Os resultados mostraram que a ingestão de vitamina D no grupo de crianças com DM1 não atingiu a Ingestão Dietética de Referência (DRI’s, do inglês: dietary reference intakes) (63±46% da recomendação), também demonstrando ser significativamente inferior à crianças saudáveis (118±109% da recomendação; p=0,03). Apesar da reduzida ingestão de vitamina D pelas crianças com DM1, nenhum dos nutrientes avaliados foi associado com a HbA1c, sendo sugerido que as crianças não deveriam apresentar hipovitaminose D porque o estudo foi conduzido num país com abundância de sol (Grécia), onde quantidades adequadas de colecalciferol poderiam ser sintetizados (43).
O efeito da vitamina D mostrou-se mais efetivo em estudo de coorte dinamarquês que avaliou as concentrações séricas de 25(OH)D de 220 indivíduos com DM1, acompanhados durante um período de 26 anos (IC: 1–29 anos). A 25(OH)D foi dosada aproximadamente três anos (IC: 2,0–9,1 anos) após o diagnóstico da doença e a média das concentrações foram de 17,86ng/mL (=44.58nmol/L; IC: 10,58–161,69ng/mL ou 26.41-403.58nmol/L). De acordo com o valor inferior a 10% do percentil observado de 25(OH)D (15nmol/L), os pacientes foram divididos em: grupo 1 (>15nmol/L; n=198); e grupo 2 (≤15nmol/L; n=22). Apesar da 25(OH)D mostrar associação negativa com a HbA1c (r=0,14, p=0,04), 20% (n=44) dos 220 indivíduos morreram durante a coorte, sendo 32% dos pacientes com concentrações séricas de 25(OH)D ≤15,5nmol/L e 19% dos indivíduos com 25(OH)D >15,5nmol/L (p=0,06). Aplicando o modelo de riscos proporcionais de Cox (análise de regressão múltipla utilizada na análise de sobrevida) com razão de chances não ajustada para a mortalidade de indivíduos com as concentrações de 25(OH)D, obteve-se 2,0ng/mL (=4.99 nmol/L; IC: 0,9–4,4ng/mL ou 2.25-10.98nmol/L; p=0,1). Devido a este resultado, os autores concluíram que a hipovitaminose D é um forte e independente prognóstico de mortalidade para todas as causas de morte por indivíduos com DM1, independentemente do controle glicêmico (44).
Na Arábia Saudita, 80 indivíduos foram suplementados com doses diárias de 4000UI de vitamina D3 e 1200mg de cálcio durante 12 semanas. Todos os voluntários eram eutróficos, apresentavam diagnóstico do DM1 há 7,1±6,7 anos, e mantinham concentrações adequadas de paratormônio, magnésio, cálcio e fósforo. Os resultados foram apresentados de acordo com os respectivos valores basais de 25(OH)D (1º tercil: <35,4ng/mL; 2º tercil: 35,4-51ng/mL; e 3º tercil: >51ng/mL), sendo observada que a HbA1c basal diferiu entre os grupos (p=0,02). Também foi verificado que a elevação das concentrações de 25(OH)D, durante a intervenção, conseguiu reduzir a HbA1c (p=0,001; r=-0,4) (45). Dentre as limitações deste estudo, podemos citar a inexistência de registros alimentares comparando a ingestão dietética de vitamina D e cálcio com as recomendações das DRIs e a carência de dados sobre os requerimentos de insulina destes indivíduos. Esta última informação é relevante porque estudos mostram associação entre reduzidas concentrações de 25(OH)D e maiores necessidades de insulina (49, 50). No entanto, os participantes destes estudos possuíam tempo de diagnóstico do DM1 inferior a dois anos.
Como conclusão sobre a suplementação de vitamina D no DM1, a hipovitaminose D parece influenciar o desenvolvimento do DM1 devido à presença de receptores VDR em células beta-pancreáticas e do sistema imunológico. Porém, a escassez de estudos que avaliam os efeitos da vitamina D no controle glicêmico, necessidade de insulina e concentrações de 25(OH)D, em indivíduos com tempo de diagnóstico do DM1 superior há três anos, impede que sejam definidas novas diretrizes que apoiem ou não a suplementação desta vitamina para estes indivíduos.
- Suplementação de Vitamina D no Diabetes Mellitus Tipo 2
Estudo realizado no Irã avaliou 100 indivíduos com DM2 (70% homens e 30% mulheres) entre 30–70 anos de idade, sendo que 92% recebiam medicamentos antidiabéticos orais (metformina, glibenclamida, repaglinida) e os outros 8% apenas eram tratados com dieta. Os indivíduos com DM2 receberam 50.000 UI/dia de vitamina D3 por oito semanas, sendo observada significativa redução do HOMA-IR (3.57 ± 3.18 para 2.89 ± 3.28 p=0,008) e melhora da secreção de insulina (10,76 ± 9,46 e 8,6 ± 8,25μIu/mL; p=0,028) apenas nos indivíduos que apresentavam deficiência de vitamina D prévia à suplementação, enquanto que não foi demonstrado efeitos significativos quando as concentrações de vitamina D eram de 40–60ng/mL (= 100-150nmol/L) anteriormente ao estudo (51).
Estudo duplo-cego, controlado por placebo, realizado no Canadá, randomizou 96 participantes com alto risco de DM ou com DM recém-diagnosticado para receberem 5.000 UI/dia de vitamina D3 diariamente ou placebo por 6 meses. Após seis meses de suplementação, a média das concentrações de 25(OH)D atingiu 51,12±10.54ng/mL e 2,32 ±6,61ng/mL (=127,6±26,3nmol/L e 5,8±16,5nmol/L) nos grupos suplementado e placebo, respectivamente (p<0,001) e na função das células beta-pancreáticas (p=0,039), mas não mostrou diferença no índice HOMA-beta, HbA1c, glicemia de jejum ou TTOG (p>0,05) (52).
Nos E.U.A., o Programa Nacional de Prevenção do Diabetes recrutou um total de 2.382 indivíduos com risco de DM2 (IMC entre 24 e 42 kg/m2, idade > 30 anos, glicemia de jejum entre 100 e 125mg/dL e/ou HbA1c de 5,7-6,4%), foram randomizados para receberem 4.000 UI/dia de colecalciferol ou placebo, sendo acompanhados por três anos e observou associação inversa entre a 25(OH)D com o desenvolvimento do DM2 (53).
Durante cinco anos, indivíduos com fatores de risco para DM2 foram randomizados para 20.000 UI/semana de colecalciferol (n=256) ou placebo (n=255) na Noruega, sendo acompanhados anualmente com exames e foi observado que, nos indivíduos sem deficiência de vitamina D, é improvável que a suplementação impeça a progressão de pré-diabetes para DM2 (103 no grupo com colecalciferol e 112 no grupo placebo desenvolveram DM2; hazard risk: 0,90; e aplicando o modelo de riscos proporcionais de Cox com razão de chances ajustada para análise de intenção de tratar e não-tratar (ITT), obteve-se o IC: 0,69-1,18; p=0,45) (52).
No Japão, 1.256 adultos e idosos que não tinham diagnóstico de DM2 foram distribuídos aleatoriamente para tratamento com 0,75mg/dia de eldecalcitol (análogo de vitamina D3) ou placebo. Após um acompanhamento de 2-3 anos, ocorreram 57 eventos de DM2 no grupo da vitamina D e 64 no grupo placebo. Na análise ITT, o risco de diabetes não foi significativamente menor no grupo de vitamina D (razão de risco 0,87; IC: 0,68-1,09) (54).
Com tantos estudos de intervenção, revisões sistemáticas com metanálises foram realizadas e concluíram que não há evidências para recomendar a suplementação de vitamina D em indivíduos com DM2 ou pré-diabetes que não possuem deficiência. Segundo os autores das revisões sistemáticas com metanálises, os estudos mostraram divergência de resultados devido à variabilidade genética da população estudada, possíveis, mudanças nas dosagens de medicamentos antidiabéticos orais podem não ter sido levadas em consideração nas análises, além do índice de massa corporal dos participantes dos grupos (55-58).
Desta forma, a vitamina D atua reduzindo a inflamação (processo importante na indução de resistência à insulina), além de manter as concentrações de cálcio ionizado intracelular normais (à medida que a resistência à insulina aumenta, as células beta-pancreáticas apresentam excessivo cálcio ionizado e geração de EROs, o que resulta em apoptose celular e, consequentemente, no desenvolvimento de DM2) (59, 60). Porém, apesar de mostrar efeitos benéficos no DM2 e no pé-diabetes, não existe consenso sobre a dose de colecalciferol a ser suplementado em indivíduos que não possuem deficiência laboratorial de vitamina D.
- REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS:
- Holick MF. Vitamin D: a D-Lightful health perspective. Nutr Rev. 2008;66(10 Suppl 2):S182-94.
- Gallieni M, Cozzolino M, Fallabrino G, Pasho S, Olivi L, Brancaccio D. Vitamin D: physiology and pathophysiology. The International journal of artificial organs. 2009;32(2):87-94.
- Dusso AS, Brown AJ, Slatopolsky E. Vitamin D. American journal of physiology Renal physiology. 2005;289(1):F8-28.
- Christakos S, Ajibade DV, Dhawan P, Fechner AJ, Mady LJ. Vitamin D: metabolism. Endocrinology and metabolism clinics of North America. 2010;39(2):243-53, table of contents.
- Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA, Gordon CM, Hanley DA, Heaney RP, et al. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(7):1911-30.
- Hossein-Nezhad A, Holick MF. Vitamin d for health: a global perspective. Mayo Clinic proceedings Mayo Clinic. 2013;88(7):720-55.
- Lips P. Vitamin D physiology. Progress in biophysics and molecular biology. 2006;92(1):4-8.
- Jones G, Strugnell SA, DeLuca HF. Current understanding of the molecular actions of vitamin D. Physiological reviews. 1998;78(4):1193-231.
- Baeke F, Takiishi T, Korf H, Gysemans C, Mathieu C. Vitamin D: modulator of the immune system. Current opinion in pharmacology. 2010;10(4):482-96.
- Haussler MR, Jurutka PW, Mizwicki M, Norman AW. Vitamin D receptor (VDR)-mediated actions of 1alpha,25(OH)(2)vitamin D(3): genomic and non-genomic mechanisms. Best practice & research Clinical endocrinology & metabolism. 2011;25(4):543-59.
- Holick MF. Vitamin D deficiency. N Engl J Med. 2007;357(3):266-81.
- Wahl DA, Cooper C, Ebeling PR, Eggersdorfer M, Hilger J, Hoffmann K, et al. A global representation of vitamin D status in healthy populations. Archives of osteoporosis. 2012;7(1-2):155-72.
- Lips P. Worldwide status of vitamin D nutrition. The Journal of steroid biochemistry and molecular biology. 2010;121(1–2):297-300.
- van Schoor NM, Lips P. Worldwide vitamin D status. Best practice & research Clinical endocrinology & metabolism. 2011;25(4):671-80.
- Roth DE, Abrams SA, Aloia J, Bergeron G, Bourassa MW, Brown KH, et al. Global prevalence and disease burden of vitamin D deficiency: a roadmap for action in low-and middle-income countries. Annals of the New York Academy of Sciences. 2018;1430(1):44.
- Rusińska A, Płudowski P, Walczak M, Borszewska-Kornacka MK, Bossowski A, Chlebna-Sokół D, et al. Vitamin D supplementation guidelines for general population and groups at risk of vitamin D deficiency in Poland—recommendations of the polish society of pediatric endocrinology and diabetes and the expert panel with participation of national specialist consultants and representatives of scientific societies—2018 update. Frontiers in endocrinology. 2018;9:246.
- Hollis BW. Circulating 25-hydroxyvitamin D levels indicative of vitamin D sufficiency: implications for establishing a new effective dietary intake recommendation for vitamin D. J Nutr. 2005;135(2):317-22.
- Holick MF. Vitamin D deficiency in 2010: health benefits of vitamin D and sunlight: a D-bate. Nature reviews Endocrinology. 2011;7(2):73-5.
- Rosen CJ, Abrams SA, Aloia JF, Brannon PM, Clinton SK, Durazo-Arvizu RA, et al. IOM committee members respond to Endocrine Society vitamin D guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(4):1146-52.
- Romagnoli E, Pepe J, Piemonte S, Cipriani C, Minisola S. Management of Endocrine Disease: Value and limitations of assessing vitamin D nutritional status and advised levels of vitamin D supplementation. European journal of endocrinology / European Federation of Endocrine Societies. 2013;169(4):R59-69.
- Norman AW, Bouillon R, Whiting SJ, Vieth R, Lips P. 13th Workshop consensus for vitamin D nutritional guidelines. The Journal of steroid biochemistry and molecular biology. 2007;103(3-5):204-5.
- Henry HL, Bouillon R, Norman AW, Gallagher JC, Lips P, Heaney RP, et al. 14th Vitamin D Workshop consensus on vitamin D nutritional guidelines. The Journal of steroid biochemistry and molecular biology. 2010;121(1–2):4-6.
- Shuler FD, Hendrix J, Hodroge S, Short A. Antibiotic-like actions of vitamin D. The West Virginia medical journal. 2013;109(1):22-5.
- Borkar VV, Devidayal, Verma S, Bhalla AK. Low levels of vitamin D in North Indian children with newly diagnosed type 1 diabetes. Pediatric diabetes. 2010;11(5):345-50.
- Greer RM, Portelli SL, Hung BS, Cleghorn GJ, McMahon SK, Batch JA, et al. Serum vitamin D levels are lower in Australian children and adolescents with type 1 diabetes than in children without diabetes. Pediatric diabetes. 2013;14(1):31-41.
- Mutlu A, Mutlu GY, Ozsu E, Cizmecioglu FM, Hatun S. Vitamin D deficiency in children and adolescents with type 1 diabetes. Journal of clinical research in pediatric endocrinology. 2011;3(4):179-83.
- Pozzilli P, Manfrini S, Crino A, Picardi A, Leomanni C, Cherubini V, et al. Low levels of 25-hydroxyvitamin D3 and 1,25-dihydroxyvitamin D3 in patients with newly diagnosed type 1 diabetes. Hormone and metabolic research = Hormon- und Stoffwechselforschung = Hormones et metabolisme. 2005;37(11):680-3.
- Bener A, Alsaied A, Al-Ali M, Al-Kubaisi A, Basha B, Abraham A, et al. High prevalence of vitamin D deficiency in type 1 diabetes mellitus and healthy children. Acta Diabetol. 2009;46(3):183-9.
- Sia C. Imbalance in Th cell polarization and its relevance in type 1 diabetes mellitus. The review of diabetic studies : RDS. 2005;2(4):182-6.
- Takiishi T, Gysemans C, Bouillon R, Mathieu C. Vitamin D and diabetes. Endocrinology and metabolism clinics of North America. 2010;39(2):419-46, table of contents.
- Takiishi T, Van Belle T, Gysemans C, Mathieu C. Effects of vitamin D on antigen-specific and non-antigen-specific immune modulation: relevance for type 1 diabetes. Pediatric diabetes. 2013;14(2):81-9.
- Luong K, Nguyen LT, Nguyen DN. The role of vitamin D in protecting type 1 diabetes mellitus. Diabetes/metabolism research and reviews. 2005;21(4):338-46.
- Vitamin D supplement in early childhood and risk for Type I (insulin-dependent) diabetes mellitus. The EURODIAB Substudy 2 Study Group. Diabetologia. 1999;42(1):51-4.
- Stene LC, Ulriksen J, Magnus P, Joner G. Use of cod liver oil during pregnancy associated with lower risk of Type I diabetes in the offspring. Diabetologia. 2000;43(9):1093-8.
- Stene LC, Joner G. Use of cod liver oil during the first year of life is associated with lower risk of childhood-onset type 1 diabetes: a large, population-based, case-control study. Am J Clin Nutr. 2003;78(6):1128-34.
- Hypponen E, Laara E, Reunanen A, Jarvelin MR, Virtanen SM. Intake of vitamin D and risk of type 1 diabetes: a birth-cohort study. Lancet. 2001;358(9292):1500-3.
- Fronczak CM, Baron AE, Chase HP, Ross C, Brady HL, Hoffman M, et al. In utero dietary exposures and risk of islet autoimmunity in children. Diabetes Care. 2003;26(12):3237-42.
- Frederiksen BN, Kroehl M, Fingerlin TE, Wong R, Steck AK, Rewers M, et al. Association between Vitamin D Metabolism Gene Polymorphisms and Risk of Islet Autoimmunity and Progression to Type 1 Diabetes: The Diabetes Autoimmunity Study in the Young (DAISY). J Clin Endocrinol Metab. 2013.
- Tenconi MT, Devoti G, Comelli M, Pinon M, Capocchiano A, Calcaterra V, et al. Major childhood infectious diseases and other determinants associated with type 1 diabetes: a case-control study. Acta Diabetol. 2007;44(1):14-9.
- Zipitis CS, Akobeng AK. Vitamin D supplementation in early childhood and risk of type 1 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Archives of disease in childhood. 2008;93(6):512-7.
- Gabbay MA, Sato MN, Finazzo C, Duarte AJ, Dib SA. Effect of cholecalciferol as adjunctive therapy with insulin on protective immunologic profile and decline of residual beta-cell function in new-onset type 1 diabetes mellitus. Archives of pediatrics & adolescent medicine. 2012;166(7):601-7.
- Magge SN. Vitamin D3 supplementation to preserve pancreatic beta-cell function in newly diagnosed type 1 diabetic patients. Archives of pediatrics & adolescent medicine. 2012;166(7):664-6.
- Galli-Tsinopoulou A, Grammatikopoulou MG, Stylianou C, Kokka P, Emmanouilidou E. A preliminary case-control study on nutritional status, body composition, and glycemic control of Greek children and adolescents with type 1 diabetes. Journal of diabetes. 2009;1(1):36-42.
- Joergensen C, Hovind P, Schmedes A, Parving HH, Rossing P. Vitamin D levels, microvascular complications, and mortality in type 1 diabetes. Diabetes Care. 2011;34(5):1081-5.
- Aljabri KS, Bokhari SA, Khan MJ. Glycemic changes after vitamin D supplementation in patients with type 1 diabetes mellitus and vitamin D deficiency. Annals of Saudi medicine. 2010;30(6):454-8.
- Szodoray P, Nakken B, Gaal J, Jonsson R, Szegedi A, Zold E, et al. The complex role of vitamin D in autoimmune diseases. Scandinavian journal of immunology. 2008;68(3):261-9.
- Rodacki M, Milech A, Oliveira JE. [C-peptide residual secretion makes difference on type 1 diabetes management?]. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2008;52(2):322-33.
- Sacks DB, Arnold M, Bakris GL, Bruns DE, Horvath AR, Kirkman MS, et al. Guidelines and recommendations for laboratory analysis in the diagnosis and management of diabetes mellitus. Clin Chem. 2011;57(6):e1-e47.
- The NS, Crandell JL, Lawrence JM, King IB, Dabelea D, Marcovina SM, et al. Vitamin D in youth with Type 1 diabetes: prevalence of insufficiency and association with insulin resistance in the SEARCH Nutrition Ancillary Study. Diabetic medicine : a journal of the British Diabetic Association. 2013.
- Thnc O, Cetinkaya S, Kizilgun M, Aycan Z. Vitamin D status and insulin requirements in children and adolescent with type 1 diabetes. Journal of pediatric endocrinology & metabolism : JPEM. 2011;24(11-12):1037-41.
- Talaei A, Mohamadi M, Adgi Z. The effect of vitamin D on insulin resistance in patients with type 2 diabetes. Diabetology & metabolic syndrome. 2013;5(1):1-5.
- Jorde R, Sollid ST, Svartberg J, Schirmer H, Joakimsen RM, Njølstad I, et al. Vitamin D 20 000 IU per week for five years does not prevent progression from prediabetes to diabetes. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2016;101(4):1647-55.
- Pittas AG, Nelson J, Mitri J, Hillmann W, Garganta C, Nathan DM, et al. Plasma 25-hydroxyvitamin D and progression to diabetes in patients at risk for diabetes: an ancillary analysis in the Diabetes Prevention Program. Diabetes care. 2012;35(3):565-73.
- Kawahara T. Eldecalcitol, a vitamin D analog, for diabetes prevention in impaired glucose tolerance (DPVD study). Am Diabetes Assoc; 2018.
- George PS, Pearson ER, Witham MD. Effect of vitamin D supplementation on glycaemic control and insulin resistance: a systematic review and meta-analysis. Diabetic medicine : a journal of the British Diabetic Association. 2012;29(8):e142-50.
- Lee CJ, Iyer G, Liu Y, Kalyani RR, Ligon CB, Varma S, et al. The effect of vitamin D supplementation on glucose metabolism in type 2 diabetes mellitus: A systematic review and meta-analysis of intervention studies. Journal of diabetes and its complications. 2017;31(7):1115-26.
- Mitri J, Muraru M, Pittas A. Vitamin D and type 2 diabetes: a systematic review. European journal of clinical nutrition. 2011;65(9):1005-15.
- Pittas AG, Lau J, Hu FB, Dawson-Hughes B. The role of vitamin D and calcium in type 2 diabetes. A systematic review and meta-analysis. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2007;92(6):2017-29.
- J Boucher B. Vitamin D insufficiency and diabetes risks. Current drug targets. 2011;12(1):61-87.
- Berridge MJ. Vitamin D deficiency and diabetes. Biochemical Journal. 2017;474(8):1321-32.
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Dra. Débora Lopes Souto
- Doutora em Ciências Nutricionais e Mestre em Nutrição Humana pela UFRJ
- Especialista em Nutrição Clínica pela ASBRAN.
- Bacharel em Nutrição pela Sociedade Unificada de Ensino Superior Augusto Motta.
- Pós-doutora pela Faculdade de Medicina da UFRJ.
- Pesquisadora no HUCFF.
- Orientadora de alunos do curso de Pós-Graduação Latu Sensu em Nutrição Clínica da UFRJ.
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